Metastasen bei Brustkrebs


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Metastasen bei Brustkrebs

 

Brustkrebs-Metastasen Symptome, Untersuchung, Behandlung, gezielte Therapie, Lebenserwartung
Brustkrebs-Metastasen sind aggressiver als Brustkrebs selbe und sind nicht leicht Metastasen Brustkrebszu therapieren.

Bei Brustkrebserkrankung führt in der Regel nicht der Primärtumor zum Tod, sondern die Metastasen, die sich in anderen Körperregionen bilden.
Der metastasierte Brustkrebs verläuft chronisch-progressiv und ist nicht mehr heilbar.
Metastasen sind sekundäre Tochtergeschwulste, die durch Absiedlungen von ursprünglichem Tumor entstehen.
Sie bilden sich aus Krebszellen, die sich andernorts im Körper angesiedelt haben.
Es sind oft nur lokale Lymphknoten befallen. Meistens spricht man jedoch über Metastasen, wenn Fernmetastasen in andere Organe auftreten.

Metastasierter Brustkrebs (Metastatic Breast Cancer, mBC)
Metastasen, griechisch meta: weg, stase: die Stelle, der Ort
latanisch, Filia: Tochter (Tochtergeschwulst)

Bei ungefähr 30% an Brustkrebs erkrankten Frauen entwickeln sich im Laufe der Zeit Metastasen. Die Hälfte der sekundären Tochtergeschwülste entwickeln sich innerhalb der ersten 5 Jahre nach Diagnose des Mammakarzinoms, bei den meisten anderen Frauen im 6.-15. Jahr nach Ersterkrankung.
Selten können auch noch später Metastasen des Brustkrebses auftreten.

Ob einzelne Brustkrebszellen die Möglichkeit haben, in fremde Organe über das Blut oder das Lymphsystem zu gelangen und sich dort anzusiedeln, also Tochtergeschwulste zu bilden, wird nicht von der Größe des Tumors, sondern von den Eigenschaften der einzelnen Zellen bestimmt.
Brustkrebs kann bestimmte Proteine herstellen, die den Brustkrebszellen erlauben, die Gefäßwand der Blutgefäßen zu durchdringen und sich in den dahinterliegenden fremden Gewebe anzusiedeln.

Entstehung von Metastasen:

Die von Haupttumor abgetrennten Tumorzellen verteilen sich über die Blutbahnen im Körper und interagieren dabei mit den Blutplättchen.
Diese werden dadurch angeregt das Enzym Saure Sphingomyelinase abzusondern. Das bewirkt wiederum auf der Membran der Tumorzellen die Bildung von Ceramid-Plattformen.
Die zirkulierenden Tumorzellen können sich jetzt an flache Zellen in den Innenseiten der Blutgefäße anheften, den sogenannten Endothelzellen, und in ein anderes Gewebe auswandern, um dort schließlich Metastasen zu bilden.

Bei Brustkrebs bilden sei sich am häufigsten (in absteigender Folge) im Skelett (bei etwa vierter Frau), Leber, Lunge, Gehirn, Haut.

Am Skelett sind in absteigender Häufigkeit Wirbelkörper, Oberschenkelknochen, Becken, Rippen, Brustbein, Schädelkalotte (das knöcherne Schädeldach) und Oberarmknochen betroffen.

Metastasen des Brustkrebses treten bei ca. 20-40 % der Frauen mit Brustkrebs im Verlauf ihres Lebens auf. Die Tumorzellen der Metastasen bei Brustkrebs sind in der Regel aggressiver und schwieriger zu therapieren wie der Ursprungstumor in der Brust.

Je später ein Mammakarzinom entdeckt wird, desto größer ist das Risiko, dass sich bereits Metastasen gebildet haben.

Lebenserwartung bei Brustkrebs Metastasen

Jeder Organismus geht mit einer Krankheit anders um. Die Patientinnen mit Brustkrebs Metastasen hatten früher eine durchschnittliche Lebenserwartung von drei Jahre.
Viele betroffenen Frauen leben durch neue Therapiemöglichkeiten deutlich länger.
Die Überlebenschancen sind bei Metastasen im Gehirn geringer.

Metastasierter Brustkrebs ist per Definition eine unheilbare Krankheit, aber sie lässt sich gut managen und bei moderner Behandlung bietet die Möglichkeit für viele weitere Lebensjahre, manchmal auch zur Heilung! 
In der Krebsforschung bei metastasiertem Brustkrebs tut sich momentan sehr viel.

Bei die Frage: “Glauben Sie, dass metastasierter Brustkrebs heilbar ist”, beantworteten
55 Prozent der in Deutschland befragten Bürger mit “Ja”, in der Türkei waren es sogar 76 Prozent.

Eine frühzeitige Diagnose und ein zeitiger Beginn der verschiedenen Therapien wie können die Chancen der Krebspatientinnen deutlich erhöhen.

Am besten wäre das Gewebe der malignen Absiedlungen mithilfe einer Biopsie zu untersuchen. Nicht selten der Rezeptorstatus ändert sich im Vergleich zum Primärtumor. Wird die Therapie entsprechend angepasst, profitieren die Patientinnen davon.
Bei Knochenbiopsien lässt sich das Gewebe nur selten zur Bestimmung des Rezeptorstatus gewinnen.

Bei Risikopatientinen, bei denen sich noch keine Metastasen gebildet haben, werden vor und nach Operation Chemo- und Hormontherapie durchgeführt, manchmal werden zusätzlich Antikörper eingesetzt. Dadurch wird die Wahrscheinlichkeit der Metastasierung verringert.

Um Metastasen im Körper zu lokalisieren sind folgende Untersuchungen hilfreich:
CT, MRT, Skelett-Szintigraphie, PET-CT. Siehe => Brustkrebs Untersuchung

Symptome für Brustkrebs Metastasen

Die ersten Anzeichen von Metastasen des Brustkrebses sind abhängig von deren Lokalisation. Je nach befallenen Organ kann es zu verschiedenen Symptomen kommen.

Knochen-Metastasen

Symptome:

  • Knochenschmerzen: spitz oder drückend; häufig in Wirbelsäule, Rippen, Brustbein und Schädel, seltener in Oberarm und Oberschenkel, sehr selten in Hand- und Fußknochen, äußerst selten in den Gelenken
  • Knochenbruch an ungewöhnlicher Stelle oder ohne spezifischen Grund
  • Müdigkeit, Verwirrtheit, Herzrhythmusstörungen (Symptome eines zu hohen Kalziumspiegels bei Knochenmetastasen)

Bei Brustkrebs Knochenmetastasen werden die Aktivitäten knochenabbauender Osteoklasten erhöht, die Aktivitäten der knochenaufbauender Osteoblasten werden unterdrückt, was zum Knochenabbau und Zerstörung der Knochensubstanz führt.

Die aktuell zur Verfügung stehenden Therapien hemmen den Knochenabbau, können jedoch keine zerstörte Knochensubstanz wiederherstellen oder das weitere Metastasenwachstum verhindern.

Beschreibung der Behandlung von Knochenmetastasen auch auf der Seite: => Knochenmetastasen

Knochenmetastasen Behandlung mit Denosumab

Der humane monoklonale Antikörper Denosumab, bekannt als Xgeva oder als Prolia hat sich bei Brustkrebspatientinnen mit Knochenmetastasen als effektiv erwiesen:
Weniger Schmerzen, weniger Frakturen und die Lebensqualität wird erhöht.

In der Umgebung von Knochenmetastasen findet sich eine vermehrte Zahl sehr aktiver knochenabbauender Osteoblasten. Die Osteoblasten setzen Wachstumsfaktoren frei, die das Überleben des Tumors fördern. Denosumab blockiert gezielt den RANK-Liganden (RANK-L), ein Schlüsselmolekül beim Knochenabbau. 

Oft werden bei Brustkrebspatientinnen mit Knochenmetastasen noch Bisphosphonaten als Infusion eingesetzt. Antikörper Denosumab zeigt bessere Wirkung und wird Subkutan gespritzt.

Ergebnisse der ABCSG-Studie 18:
Bei postmenopausalen Brustkrebspatientinnen unter Aromatasehemmertherapie verringert adjuvantes Denosumab 60 mg 2-mal jährlich das Auftreten neuer klinischer Frakturen um 50 %, verbessert die Knochendichte in Lendenwirbelsäule, Hüfte sowie Oberschenkelhals und halbiert neue bzw. verringert die Verschlechterung bestehender Wirbelfrakturen.
Denosumab ist ein sicheres Medikament ohne zusätzliche Toxizität. In der ABCSG-Studie 18 ist kein Fall von Kieferosteonekrose und kein Fall einer atypischen Fraktur aufgetreten.

Buchtipp

Knochenmetastasen: Pathophysiologie, Diagnostik und Therapie
Unter Mitarbeit von T. Todenhöfer
Gebundene Ausgabe – 30. Juli 2014
PLUS: Schmerzmanagement von ossären Metastasen.
Dieses Buch bietet eine komprimierte interdisziplinäre Übersicht zu allen Fragen der Knochenmetastasierung, beginnend bei Pathophysiologie mit aktuellen Forschungsergebnissen über die Diagnostik bis hin zu verschiedenen Formen der Therapie

 

Lungen-Metastasen Symptome:

  • Chronischer Husten
  • Auswurf von blutigem Schleim
  • Atemnot unter Belastung oder sogar in Ruhe (Treppensteigen fällt schwer, Spazierengehen nur noch kurzzeitig möglich)
  • Geringe Belastbarkeit

Leber-Metastasen Symptome:

  • Chronischer Druck im rechten Oberbauch
  • Chronische Schmerzen im rechten Oberbauch
  • Gelbfärbung der Augen (verursacht durch das Bilirubin, welches von der Leber nicht mehr abgebaut werden kann)
  • Chronische Müdigkeit

Beim metastasierten Mammakarzinom in 5-18% der Fälle die Metastasen sich ausschließlich auf die Leber beschränken.
Verschiedene Chemotherapien bringen in solchen Fällen nur Überlebenszeiten von median etwa zwei Jahren. Die Leberfiliae lassen sich prinzipiell auch chirurgisch entfernen, aber nur etwa jede vierte dieser Patientinnen ist für einen solchen Eingriff geeignet.

Gehirn-Metastasen bei Brustkrebs

Hirnmetastasen bilden sich besonders oftbei Triple-negativen Brustkrebs.
Im Durchschnitt überlebten die Betroffenen mit Hirnmetastasen nur gut sieben Monate.

Acht von zehn Brustkrebspatientinnen mit Hirnmetastasen versterben innerhalb von nur neun Monaten nach der Diagnose.
Derzeit gibt es keine lizensierten systemischen Chemotherapien zur Behandlung von Brustkrebspatientinnen mit Hirnmetastasen. 

Beschreibung der Behandlung von Gehirnmetastasen auf der Seite: => Gehirnkrebs


Gehirn-Metastasen Symptome:

  • Stärkste Kopfschmerzen, die sich nicht bessern
  • Verwirrtheit und Orientierungslosigkeit
  • Stärkste Müdigkeit
  • Verlust von einzelnen Gehirnfunktionen (zum Beispiel Bewegungslosigkeit eines Armes oder Beines, Gefühlsstörungen der Finder oder der Zehen, Verlust der Sprachfunktion oder Einschränkung des Sichtfeldes)

 

Lymphknoten-Metastasen Symptome:

  • Chronisch vergrößerte Lymphknoten, vor allem im Bereich der Achselhöhle und des Halses, die normalerweise nicht schmerzhaft sind
  • Gegebenenfalls Gefühlsstörungen der Haut oder Probleme bei bestimmten Muskelbewegungen, wenn die Lymphknoten auf Nerven oder Muskeln drücken

Metastasen im Blut, Blutmetastasen

Metastasen sind per Definition solide Tochtergeschwülste und bestehen aus vielen (tausenden) Zellen, also im Blut gibt es als solche nicht.

Es gibt aber Krebszellen im Blut, Krebszellen im Blut können nachweisbar sein
=> Zirkulierende Tumor Zellen CTC

Analog zu der Metastasen Ausbreitung über das Lymphsystem, lymphogene Ausbreitung, spricht man bei der Ausbreitung durch Blutgefäße von hämatogener Ausbreitung.

Bei Bluttransfusionen spielen Krebszellen keine Rolle, da die Krebszellen bis auf extrem seltene Ausnahmen nur den Organismus befallen können, aus dem sie stammen. Die Krebszellen werden von einem anderen Organismus sofort als fremd erkannt und zerstört.

Was aber in sehr seltenen Fällen möglich ist, ein Tumorzellverband im Blut, so etwas wie einen Tumor-Embolus. Das ist prinzipiell möglich bei malignen Tumoren, die direkt ins Gefäßsystem einbrechen und dort Teile der Tumormasse “verlieren”.

Übertragung von Krebszellen auf das ungeborene Kind

Grundsätzlich ist es möglich, dass sowohl Zellen der Mutter auf das Kind übertragen werden, als auch kindliche Zellen auf die Mutter.

Das Phänomen wird als Mikrochimärismus bezeichnet.
Hintergrund ist, dass körperfremde Zellen in den eigenen Organismus – vor allem in wenig teilungsaktiven Geweben – eingenistet und in Bezug auf ihre Oberflächenmarker so modifiziert werden, dass diese nicht sofort vernichtet werden.
Dieses Geschähen konnte in den vergangenen 10 Jahren durch biochemische Analytik bestätigt werden und wird vermutet, dass mikrochimäre Zellen Ursache von Autoimmunerkrankungen sein könnten.
Quelle: http://www.doccheck.com

 

Allgemeine Symptome bei Metastasen des Brustkrebses:

  • Dauerhaft erhöhte Körpertemperatur (> 38° C)
  • Nächtliches Schwitzen
  • Müdigkeit, nur geringe Belastbarkeit
  • Gewichtsabnahme ohne ersichtlichen Grund

 

Untersuchungen bei Verdacht auf Brustkrebs Metastasen

die notwendigen Untersuchungen je nach Verdacht der Lokalisation der Metastase.

  • Verdacht auf Knochen-Metastasen: Knochenszintigraphie, Röntgenbild, Computertomographie (CT), Magnetresonanztomographie (MRT)
  • Verdacht auf Lungen-Metastasen des Brustkrebses: Röntgenbild, CT
  • Verdacht auf Leber-Metastasen des Brustkrebses: Ultraschall, MRT
  • Verdacht auf Gehirn-Metastasen des Brustkrebses: Neuro-CT, MRT
  • Verdacht auf Lymphknoten-Metastasen des Brustkrebses: Ultraschall, MRT

Es kann auch die Analyse der Rezeptoren erneut erfolgen. Die Systemorgane Leber, Lunge und Knochen sollen mit abgeklärt werden.

Therapie der Brustkrebsmetastasen

Der metastasierte Brustkrebs verläuft chronisch-progressiv und ist nicht mehr heilbar. Ziel der Therapie ist es das Leben zu verlängern, die Metastasen-bedingten Beschwerden zu lindern und die Lebensqualität zu erhalten.

Die Tumorzellen der Metastasen des Brustkrebses sind in der Regel aggressiver und nicht mehr so leicht zu therapieren wie der Ursprungstumor in der Brust

Die Therapie ist sehr komplex und sehr individuell, da nicht nur die Lokalisation der Metastase, sondern auch die vorherigen Therapien, der klinische Zustand der Patientin, die Symptome, Begleiterkrankungen und vieles mehr eine Rolle spielen.

Als Optionen für die Therapie stehen zytostatische, endokrine und neue zielgerichtete Therapien zur Verfügung.

Im Vordergrund stehen medikamentöse Therapien, da die Erkrankung nun den gesamten Körper betrifft und somit auch der gesamte Körper über das Blut therapiert werden sollte.

Als lokale Maßnahmen können Bestrahlung oder Operation sinnvoll sein.

Wenn der Brustkrebs nur lokal in die Lymphknoten metastasiert ist, werden antihormonelle Therapien, Antikörper- oder Chemotherapie eingesetzt.

Vor allem die erste Therapie nach dem Nachweis der Metastase ist sehr wichtig, da die metastasierten Tumorzellen noch gut angegriffen werden können.

Aus diesem Grund werden die meisten Studien mit neuartigen Medikamenten in diesem Stadium der metastasierten Brustkrebserkrankung durchgeführt. Betroffene Frauen sollten sich genau über die Möglichkeit von innovativen Therapiestudien informieren.

Die Therapie von Brustkrebs-Metastasen solle von einem Onkologen geplant und durchgeführt werden.

Je nach Art und Ort einer Metastase können Beschwerden wie schmerzhafte Knochenbrüche, Beschwerden im Oberbauch, Schmerzen beim Atmen, Atemnot, Sehstörungen, Kopfschmerzen oder Schwindel auftreten. Gewichtsverlust kann den Körper insgesamt schwächen.

Eine anhaltende Besserung ist in dieser Situation nicht mehr sehr wahrscheinlich. Unter bestimmten Bedingungen kann die Krankheit jedoch auch in dieser Phase noch längere Zeit gut beeinflussbar sein.

Relativ günstig ist es zum Beispiel, wenn nur das Skelett betroffen ist. Gelegentlich tritt ein Tumor überhaupt erst in dieser Phase erstmals in Erscheinung. Sollte es dann gelingen, ihn und die Metastasen vollständig zu entfernen, dann kann die Krankheit längere Zeit eingedämmt bleiben.

Metastasen Behandlung mit Radiofrequenzablation (RFA)

Diese Methode ist besonders geignet für Vernichtung von Metastasen in Lungen oder Leber. Kann auch bei Wirbelkörpermetastasen eingesetzt werden.

Bei dieser Methode werden die Metastasen mit einer Ablationssonde punktiert und durch  Hochfrequenz durch die Wärmeentwicklung zerstört (“verkocht”).
Die Radiofrequenzablation (RFA) wird auch Hochfrequenzablation oder Thermoablation genannt.
Die Behandlung wird CT-gesteuertdurchgeführt. 
Bei größeren Metastasen sind  mehrere Sitzungen notwendig.

 

Therapie für das HER2-positive, metastasierte Mammakarzinom

Für Patientinnen mit HER2-positivem Brustkrebs bestehen in der metastasierten Situation mehrere zielgerichtete Behandlungsoptionen. Diese Therapien können einzeln, in Kombination miteinander oder zusammen mit einer Chemotherapie verabreicht werden.

Trastuzumab ist ein monoklonaler Antikörper gegen die extrazelluläre Domäne des HER2-Rezeptors, verhindert seine Dimerisierung und stimuliert die Antikörper-vermittelte Zelltoxizität. Die Kombination von Trastuzumab mit einer Chemotherapie kann sogar das Gesamtüberleben verlängern.

Trastuzumab-Emtansin (T-DM1) ist ein Antikörper-Zytostatikum-Konjugat, bei dem Trastuzumab mit dem Mikrotubuli-hemmenden Maytansinderivat DM1 verbunden ist. DM1 wird in der Tumorzelle freigesetzt. Pertuzumab blockiert als monoklonaler Antikörper ebenso wie Trastuzumab den HER2-Rezeptor und seine Dimerisierung. Durch Pertuzumab wird die wichtige Heterodimerisierung mit HER3 speziell gehemmt. Weil die Bindungsstellen von Pertuzumab und Trastuzumab nicht überlappen, können beide Substanzen simultan appliziert werden und synergistisch wirken.

Lapatinib inhibiert die intrazelluläre Tyrosinkinase von HER2, indem es reversibel an deren ATP-Bindungsstelle bindet und so die weitere Signalkaskade unterdrückt. Es kann mit Trastuzumab zusammen gegeben werden. Beim metastasierten HER2-positiven Mammakarzinom kann Lapatinib in Kombination mit einer Chemotherapie nach Progress unter Trastuzumab die progressionsfreie Zeit verlängern. Lapatinib kann im Gegensatz zu Trastuzumab die Blut-Hirn-Schranke überwinden und wirkt daher auch bei zerebralen Metastasen.

Patientinnen mit HER2-positivem Mammakarzinom erhalten adjuvant in der Regel für ein Jahr Trastuzumab. Deshalb wird in der metastasierten Situation derzeit als Erstlinienbehandlung eine Kombination aus Docetaxel, Trastuzumab und Pertuzumab gegeben.
Im Rahmen der CLEOPATRA-Studie konnte bei Patientinnen mit HER2-positivem Mammakarzinom und Metastasen gezeigt werden, dass sowohl das progressionsfreie Überleben als auch das Gesamtüberleben unter dieser Kombination signifikant länger ist als unter einer Therapie mit Docetaxel plus Trastuzumab.

Trastuzumab-Emtasin sollte bei Patientinnen mit einem Rückfall innerhalb von sechs Monaten nach Behandlung mit einem Taxan und Trastuzumab bzw. als Zweitlinientherapie des HER2-positiven, metastasierten Mammakarzinoms gegeben werden, da sich das Antikörper-Zytostatikum-Konjugat dem bisherigen Standard mit Lapatinib und Capecitabin als überlegen erwies.

Bei Patientinnen mit HER2-positivem und Hormonrezeptor-positivem Mammakarzinom kann eine Anti-HER2-Therapie mit einer endokrinen Therapie kombiniert werden. Die Behandlung mit Trastuzumab plus einem Aromatasehemmer zeigt eine höhere Effektivität als die endokrine Therapie alleine. Eine Kombination mit Lapatinib und Letrozol ist ebenfalls möglich und führt im Vergleich zur alleinigen endokrinen Therapie zu einem längeren progressionsfreie Überleben. Jedoch steigt unter der Kombination die Nebenwirkungsrate.

Therapie für das HER2-negative, metastasierte Mammakarzinom

VEGF-Antikörper: Eine entscheidende Voraussetzung für das Wachstum eines Tumors ist die Angiogenese. Bevacizumab ist ein monoklonaler Antikörper gegen VEGF (vascular endothelial growth factor). Bindet Bevacizumab an VEGF, werden die Tumorvaskularisation inhibiert und das Tumorwachstum gehemmt.

In Kombination mit Paclitaxel oder Capecitabin ist Bevacizumab für die Erstlinientherapie des HER2-negativen, metastasierten Mammakarzinoms zugelassen. Eine Addition von Bevazicumab verbessert die Remissionsrate und das progressionsfreie Überleben im Vergleich zur Monotherapie und ist besonders als Erstlinienbehandlung beim HER2-negativen, metastasierten Mammakarzinom mit hohem Remissionsdruck geeignet. Unter der Therapie müssen Nebenwirkungen von Bevacizumab wie eine arterielle Hypertonie, gastrointestinale Perforationen, Wundheilungsstörungen, Blutungen und Thrombosen sehr aufmerksam überwacht werden.

Therapie für das triple-negative, metastasierte Mammakarzinom

Die Behandlung des triple-negativen Mammakarzinoms ist aufgrund der eingeschränkten therapeutischen Möglichkeiten schwierig.

Derzeit wird Iniparib in Kombination mit Irinotecan in Studien beim zerebral metastasierten, triple-negativen Mammakarzinom getestet.
Außerdem wird aktuell auch der Nutzen von PARP-Inhibitoren wie Olaparib in Kollektiven mit Keimbahnmutationen für BRAC-1 oder -2 geprüft.
Mit Olaparib behandelte Patientinnen erreichen sowohl statistisch als auch klinisch ein verbessertes progressionsfreies Überleben (PFS)  im Vergleich zu mit Chemotherapie (Capecitabin, Vinorelbin oder Eribulin) behandelten Patientinnen.

Bei der ASCO 2017   ( American Society of Clinical Oncology) vorgestellter „OlympiAD“-Studie Phase-3 wurden die Ergebnisse präsentiert: bei Patientinen mit BRCA-positivem (und HER2-negativem) Mammakarzinom die mit Olaparib in einer Dosis von 300 mg/Tag behandelt wurden kommt es zu einem Wachstumsstopp der Krebserkrankung.   Bis zur erneuten Progression vergingen unter Olaparib median 7,0 Monate gegenüber 4,2 Monaten unter einer Standardchemotherapie.

Palliative Therapie

Eine palliative Therapie ist eine Behandlung gemeint, die auf Linderung oder Beseitigung von Symptomen, Verlängerung der Lebenszeit, Erhöhung der Lebensqualität und Vermeidung von Komplikationen ausgerichtet ist.

Dabei ist es wichtig, die Belastungen durch Nebenwirkungen der Therapie mit dem Vorteil für die weitere Prognose, mit ausreichender Lebensqualität und den Wünschen der Patientin in Einklang zu bringen. Manche Therapien finden im Rahmen von Studien statt.

 


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